Руксолитиниб CAS#941678-49-5
Жоғары тиімді JAK1/JAK2 тежегіші: JAK1 және JAK2 үшін күшті АТФ-бәсекелес тежегіш ретінде әрекет етеді, наномолярлық концентрацияларда күшті тежеу белсенділігін көрсетеді.
Кең терапевтік қолдану: Орташа немесе жоғары қауіпті миелофиброзды емдеуге мақұлданған, бұл гематологиялық бұзылысы бар науқастарға тиімді нұсқа ұсынады.
Жоғары киназа селективтілігі: JAK1 және JAK2-ге қатысты күшті селективтілікті көрсетеді, ал JAK3 және басқа киназа нысандарына қатысты шектеулі белсенділік танытады.
JAK-STAT сигналдық жолын реттейді: JAK-STAT жолының белсендірілуін тиімді басады, миелопролиферацияны тежеуге, апоптозды ынталандыруға және цитокин деңгейін төмендетуге көмектеседі.
Руксолитиниб CAS#941678-49-5
2011 жылғы қарашада АҚШ-тың FDA-сы Руксолитинибті (INCB018424) аралық немесе жоғары қауіпті миелофиброзбен ауыратын науқастарды емдеу үшін мақұлдады. Руксолитиниб JAK1 және JAK2-ге бағытталған АТФ-бәсекелес ингибиторы болып табылады, IC50 мәндері сәйкесінше 3,3±1,2 нМ және 2,8±1,2 нМ. Оның ингибиторлық белсенділігі JAK2V617F мутация статусына тәуелсіз.
Руксолитиниб сонымен қатар байланысты киназа TYK2-ге қатысты орташа ингибиторлық белсенділік көрсетеді (IC50=19±3,2 нМ), ал JAK3-ке қатысты селективтілік танытады (IC50=428±243 нМ). Сонымен қатар, ол JAK1 және JAK2 үшін IC50 мәндерінен шамамен 100 есе жоғары концентрацияларда 26 басқа киназалар панеліне қатысты жоғары селективтілік көрсетеді.
JAK1 және JAK2-ні тежеу арқылы Руксолитиниб JAK-STAT сигналдық жолын төмендетеді, осылайша миелопролиферацияны басады, апоптозды индукциялайды және плазмадағы бірнеше цитокиндердің деңгейін төмендетеді.
Руксолитинибтің химиялық қасиеттері
| Балқу нүктесі | 84-89°C |
| тығыздығы | 1.4 |
| сақтау температурасы. | -20° |
| ерігіштігі | DMSO (28 мг/мл дейін) немесе этанолда (15 мг/мл дейін, қыздыру арқылы) ериді. |
| пішін | Ақ ұнтақ. |
| пка | 11.63±0.50(Болжамды) |
| түс | اق |
| Тұрақтылық: | Сатып алынған күннен бастап 1 жыл бойы тұрақты. DMSO немесе этанолдағы ерітінділер -20° температурада 3 айға дейін сақталуы мүмкін. |
| InChI | InChI=1/C17H18N6/c18-7-5-15(12-3-1-2-4-12)23-10-13(9-22-23)16-14-6-8-19-17(14)21-11-20-16/h6,8-12,15H,1-5H2,(H,19,20,21)/t15-/s3 |
| InChIKey | HFNKQEVNSGCOJV-UJHUVDBMNA-N |
| КҮЛІМДЕР | [C@@H](C1CCCC1)(N1N=CC(C2N=CN=C3NC=CC=23)=C1)CC#N |&1:0,r| |
| CAS деректер қорының анықтамасы | 941678-49-5 |
| HS коды | 29335990 |
| Қауіпті заттар туралы деректер | 941678-49-5(Қауіпті заттар туралы деректер) |
Руксолитинибтің өнімді қолдануы CAS#941678-49-5
Янус-ассоциацияланған киназалар (JAKs) цитоплазмалық тирозин киназалары болып табылады, олар белгілі бір цитокиндер мен өсу факторлары рецепторларының сигналдық жолдарын медиациялауда маңызды рөл атқарады. JAK2 генінің мутациясы JAK2V617F, әртүрлі өсу факторлары мен цитокиндердің бақыланбайтын белсендірілуіне әкеледі, миелопролиферативті ісіктермен (MPNs), соның ішінде полицитемия вера, эссенциалды тромбоцитемия және бастапқы миелофиброзбен байланысты.
Руксолитиниб - бұл JAK1 және JAK2-ге бағытталған күшті АТФ-миметикалық ингибитор, сәйкесінше IC50 мәндері 2.7 нМ және 4.5 нМ, ал JAK3-ке қатысты салыстырмалы төмен селективтілік көрсетеді (IC50 = 322 нМ). Ол интерлейкин-6 (IL-6) сигнализациясын тежей алады (IC50 = 281 нМ) және JAK2V617F-оң Ba/F3 жасушаларының пролиферациясын басады (IC50 = 127 нМ).
Бастапқы жасушалық дақылдарда Руксолитиниб JAK2V617F-оң полицитемия вера пациенттерінің үлгілерінен эритроидтық бастапқы колониялардың түзілуін селективті түрде тежейді (IC50 = 67 нМ), ал сау донорлардың үлгілерінде тежелу айтарлықтай төмен (IC50 > 400 нМ). JAK2V617F-оң миелопролиферативті ісіктердің тышқан моделінде 90 мг/кг Руксолитиниб енгізу спленомегалияны азайтты, қан айналымындағы IL-6 және TNF-α деңгейлерін төмендетті, қалыптан тыс жасушаларды жойды және емделген жануарлардың өмір сүру уақытын ұзартты.
